いま米国が迎えようとしている時代は、「もの忘れの時代」として後世に記憶されるかもしれない。アルツハイマー病は、脳内のアミロイドタンパク質が蓄積し、もの忘れなどが拡大することで知られる、加齢に伴う疾患だ。65歳以上の「10人に1人」が罹患を診断され、その割合は85歳以上では「3人に1人」まで増加する（日本では65歳以上の高齢者の8～10パーセントがアルツハイマー病を含む認知症患者とされている）。
米国のベビーブーマー（1946～64年生まれの世代）が高齢に差しかかるいま、米国人口の約10パーセントに当たる2,800万人が、今世紀半ばまでにアルツハイマー病を発症すると予測される。
だが、誰が発症するかを予測することは依然として不可能だ。ここ10年で登場した遺伝子検査は、個人の相対的リスクについて、ある程度の情報を提供している。だが現状では、アルツハイマー病の発症を確実に予測できる日はほど遠い。
現在、個人向け遺伝子検査サーヴィスを提供する23andMeに唾液サンプルを送れば、アルツハイマー病を将来発症する確率を記したフィードバックを受け取ることができる。ただし同社は、予測の正しさを保証するわけではない。
23andMeの検査は競合他社と同様、アポリポタンパク質E（APOE）と呼ばれる分子をコードする遺伝子の変異型を調べるものだ。APOE遺伝子には、E2、E3、E4という3つの対立遺伝子（アレル）がある。E4のコピーをひとつ保有する人は、ひとつも保有していない人に比べてアルツハイマー病の発症リスクが3倍となる。E4が2つある場合、発症リスクは、E4非保有者の8～12倍だ。とはいえ、こうした情報にどう対処すべきかは難しい問題である。
E4という遺伝子マーカーをもたないアルツハイマー病患者も大勢いる。一方で、E4保有者でありながら症状をまったく示さない人も多いため、診断基準としてはあまりあてにならない。
「いつ発症するか」を考える
こうした状況を打開すべく、カリフォルニア大学などの研究者たちは、新たな遺伝子検査法の開発に取り組んでいる。30以上の遺伝子変異の相互作用によって、アルツハイマー病の生涯発症リスクがどのように増減するかを考慮するものだ。
このやり方は、ひとつの遺伝子に頼る現在の検査よりも正確だと彼らは言う。加えてこの検査では、症状が最初に現れる年齢を、ある程度の精度で予測可能だ。この検査法は数カ月以内に実用化され、一般に提供されている唾液サンプル採取キットを入手した人は、誰でも受けられるようになる。
「わたしたちはアルツハイマー病を、発症するか、発症しないかの二元的な状態とは考えていません」と語るのは、新しい検査法の開発と実用化の中心人物である、カリフォルニア大学サンディエゴ校の転換イメージング・精密医療センター（Center for Translational Imaging and Precision Medicine）の所長、アンダーズ・デールだ。「長生きするほど発症リスクは高まります。そのためわたしたちは、発症するかどうかではなく、いつ発症するかを考えています。これにより、遺伝子と年齢の両方を考慮したリスク評価が可能になりました」
ポリジェニック・ハザード・スコアと呼ばれるこの手法は、APOE4アレル非保有者の85～90パーセントについて、各個人の5年刻みの発症リスク情報を提供する。
デール所長は検査手法の開発のため、カリフォルニア大学サンディエゴ校及びサンフランシスコ校に籍を置く疫学者、神経放射線科医、バイオインフォマティクス研究者と共同で、アルツハイマー病患者および対照群の健康な高齢者、合わせて7万人分を超えるゲノムデータを解析した。研究チームはこの大量の遺伝子データと、発症率に関する疫学データ、脳画像データを組み合わせ、31種類の1塩基多型（SNP）変異とアルツハイマー病の関連を探った。
認知能力に支障のない高齢者1,000人に検査をおこなったところ、アルツハイマー病の症状が出るまでにどれだけかかるかを有意に予測することができた。さらに、APOE4アレルをもっていない参加者のなかで、誰が発症したかを特定することにも成功した。
一連の研究結果は、2017年に『PLOS Medicine』と『Annals of Neurology（神経学紀要）』に掲載された。
実用化に向けた取り組み
ただし、一部の研究者は検査の実用化に疑問を抱いている。アルツハイマー病協会（Alzheimer’s Association）の研究プログラム・アウトリーチ責任者、キース・ファーゴは、実用化のためにはさらに実証的な妥当性検証が必要だと言う。例えば、遡及的分析に加えて、少数の健康な70代の参加者を10年間追跡調査し、ハザードスコアの予測力を検証するといった方法が考えられる。
さらにファーゴは、デールらの研究は現在の遺伝子検査における最大の問題点を見落としていると指摘する。「遺伝子検査は人々が最も知りたいことを教えてくれません。それはつまり、発症するかしないかなのです」
デールが立ち上げたスピンアウト企業（イメージングと遺伝子検査の知的財産権を保有している）は、Dash Genomicsと提携して、50～100ドルの価格で個人向けに検査を実施する計画だ。対象となるのは、すでに23andMe及びAncestry.comに唾液サンプルを提供している人たちだ。
これらの企業が特製マイクロアレイチップで解読した60万～70万カ所のSNPデータを、顧客は自らダウンロードできる。A、T、C、Gが羅列された生のデータをDash Genomicsのサイトにアップロードすると、デールらが編み出した手法による解析にかけられ、ハザードスコアがクラウドから携帯電話に送られてくる。
このアプリはまだベータ版だが、計画では顧客に対し、アルツハイマー病の生涯発症リスクをグラフや表を使って解説した解析結果を提供することになっている。リスクの値は5年刻みで変化する。加齢だけでなく、個人に固有の遺伝子セットもその要因だ。
遺伝子変異のなかには、発症リスクを大幅に高めるものもある。有害変異の数が少なければ、リスクの増加はゆるやかだ（60代の1パーセント未満が、90代で2パーセント強になる程度だ）。だが、スペクトラムの反対側に位置する人たちの発症率は、同じ期間に「100人に1人」から「2人に1人」まで跳ね上がる。
この検査を受けることはまだできないが、待機リストに登録し、開始の際に通知を受け取ることは可能だ。サーヴィス開始は2018年の前半を予定している。
検査ツールを増やす重要性
唾液サンプル採取キットのやりとりや遺伝子型の判別を自社で実施せず、既存の遺伝子データを解析する手法をとるのは、23andMeに課されているような食品医薬品局（FDA）規制の対象から外れることを期待してのものだ。2017年にオープンした遺伝子アプリストアでは、この規制の抜け穴を利用してフィットネスや栄養管理を目的とした多数のDNA検査キットが販売されている。
このストアを開設したのは、個人向け遺伝子解析の業界では新顔の、Helixというヴェンチャー企業だ。デールは今回の新たなアルツハイマー病検査も、いずれ同ストアで買えるようにしたいと話す。
この記事のための問い合わせに対しHelixの担当者は、提携の可能性のある企業との協議内容は企業秘密であり、現在は公開できないと述べた。また、23andMeとAncestry.comも、業務提携の予定について口を閉ざした。
一方、Ancestry.comの広報担当者は顧客に向けて、自分のデータを使って健康リスクを調べることに警鐘を鳴らした。「わたしたちが主に着目しているのは、（先祖の移住や婚姻など）系譜との関連性［日本語版記事］が判明している遺伝子マーカーです。わたしたちのサービスを医療に応用することはお薦めしません」
だが、臨床利用に懐疑的な識者たちも、デールらの検査が医療現場で実用化された場合、アルツハイマー病患者にとって喜ばしいことが少なくともひとつはあると考えている。それは、実験薬の治療可能性を上げることだ。
ここ数年、有望と思われた多くの治療法が医薬品開発の終盤で頓挫したのを受けて、アルツハイマー病症状の発現を抑える治療法の開発へと焦点が移った。だがそのためには、アルツハイマー病に罹患しているが、まだ目に見える脳の異常や認知能力の低下を示していない患者たちに、臨床試験に参加してもらう必要がある。
アルツハイマー病協会のファーゴは、「いまのところわたしたちは、PETスキャンとAPOE遺伝子の検査でそれを見極めようとしています。ですが、ターゲットの遺伝子を増やせば、よりうまくいくでしょう」と話す。デールは、いまは具体名は出せないとしつつも、多くの製薬会社と提携し、すでにこの作業に着手していると話す。
忘れてはならないのは、この検査の開発方針である「発症するかではなく、いつ発症しやすいか」を見極めるというやり方は、あくまでガイドラインであり、絶対不変の規則ではないということだ。アルツハイマー病は通常の加齢プロセスの一部ではなく、多くの人々は、明晰さを保ったまま80歳や90歳の誕生日を迎える。
とはいえ、米国のアルツハイマー発症率が今後、未曾有の領域に達することも事実だ。医師や製薬会社や患者がこの逆境に立ち向かうためには、科学がもたらすどんなツールも必要になる。新たな遺伝子検査法はそうしたツールのひとつとなるだろう。
TEXT BY MEGAN MOLTENI
TRANSLATION BY TOMOYUKI MATOBA/GALILEO